Yamamoto kemudiannya memutuskan mengambil rancangan bercita-cita tinggi bagi mengalahkan Angkatan Pasifik Amerika dalam pertempuran muktamad. Dia memulih terumbu (atoll) Pulau Midway sebagai sasaran strategik yang akan diduduki Jepun sekiranya Jepun berjaya menarik keluar kapal induk Amerika. Yamamoto bercadang bagi menarik keluar pihak Amerika dalam serangan hendap untuk memusnahkan kapal induk mereka. Yamamoto percaya bahawa sekiranya Jepun tidak memenangi pertempuran muktamad dalam masa terdekat, Jepun hanya menunggu masa untuk kalah.

Yamamoto memerintah satu angkatan besar sejumlah 250 kapal, termasuk lapan buah kapal induk. Strategi Yamamoto adalah siri serangan mengumpan dan mengacah yang rumit bagi memerangkap pihak Amerika. Malangnya bagi pihak Jepun, pihak AMerika menyedari rancangan mereka. Komunikasi yang dipintas dan dinyah enkripsi bererti pada akhir bulan May, pihak Amerika mengetahui tarikh dan lokasi operasi tersebut, termasuk juga komposisi pasukan Jepun.

Tambahan kepada keadaan ini adalah hubungan komunikasi yang lemah pada pihak Jepun, dan komandernya berada dalam keadaan tidak bersedia; tambahan lagi, kedudukan taktikal Jepun, ditetapkan oleh doktrin lapuk, yang masih menentukan kapal tempur sebagai unit penting, yang mana adalah satu kesilapan. Menetapkan kapal induk sebagai sebahagian pelindung kepada kapal tempur, mereka meletakkan kapal induk dibaris hadapan unit kapal tempur, yang diletak jauh di baris belakang, berlainan dengan doktrin Amerika Syarikat, yang meletakkan kapal tempur disekeliling kapal induk—unit utama yang sebenar—bagi melindungi mereka terhadap serangan kapal dan kapal terbang.

Pertempuran Midway, daripada 4 Jun sehingga 6 Jun 1942, merupakan bencana terhadap Jepun. Mereka kehilangan empat kapal induk berbanding satu oleh Amerika, dan 3,500 orang berbanding hanya 300 Amerika maut. Pasukan USN amat bernasib baik, menemui kapal induk Jepun semasa pihak Jepun sedang memasang senjata pada kapal terbang mereka bagi menyerang kapal induk Amerika, faktor yang memainkan peranan utama dalam tahap kemenangan Amerika. Sesetengah pemerhati menyatakan bahawa kehilangan juruterbang berpengalaman Jepun yang berpengalaman merupakan kehilangan yang lebih penting terhadap Jepun berbanding kehilangan kapal mereka.